John Rambo, el ex-boina verde con una ajetreada vida marcada por la guerra, vive ahora una solitaria y apacible existencia en la jungla del norte de Tailandia, pescando y cazando cobras para luego venderlas. Todo cambia cuando un grupo de misioneros católicos necesita que les guíe hasta la frontera con Birmania para suministrar medicinas y alimentos a unos refugiados asediados por el ejército birmano, que ha hecho de las torturas y los asesinatos algo habitual. Rambo no tendrá más remedio que volver a involucrarse. Se verá obligado a hacer lo que mejor sabe porque, muy a su pesar, lleva la guerra en la sangre.
